Trong thời gian làm vua, ông dù trị vì tới 30 năm nhưng không làm được điều gì đáng kể để giúp nhà Mạc hưng thịnh.
Mạc Mậu Hợp được xem là đời vua Mạc chính thức cuối cùng kể từ sau khi Mạc Đăng Dung cướp ngôi nhà Lê. Trong thời gian làm vua, Mậu Hợp dù trị vì tới 30 năm (1562-1592), nhưng không làm được điều gì đáng kể để giúp Mạc hưng thịnh. Ngược lại, ông là vị vua cuối cùng của nhà Mạc trong giai đoạn phân chia Bắc triều (Mạc) với Nam triều (Lê - Trịnh).
Do Mạc Tuyên Tông bị bệnh đậu mùa mất sớm, Mạc Mậu Hợp mới hơn 1 tuổi đã được Khiêm vương Mạc Kính Điển là phụ chính đưa lên ngôi tháng 1/1562. Lúc này triều chính vẫn do hai ông chú là Mạc Kính Điển và Mạc Đôn Nhượng phụ tá. Mậu Hợp lên ngôi lấy niên hiệu là Thuần Phúc thứ nhất.
Tháng 10 năm Quý Dậu (1573), Mạc Mậu Hợp mới 13 tuổi, từ bến Bồ Đề qua sông vào Đông Kinh, đắp thành ở bên ngoài cửa Nam, dựng một ngôi điện bằng tranh tre để ở. Năm Đinh Sửu (1577), Mạc Mậu Hợp 17 tuổi, lấy con gái của Cẩm y thư vệ sự Phú Sơn hầu Vũ Văn Khuê là nàng Vũ Thị Hoành làm vợ.
Vào thời điểm này, ở phía Nam triều, Trịnh Kiểm đã chết, binh quyền vào tay Trịnh Tùng. Vua Lê và Trịnh Tùng sống với nhau khá hòa thuận, chính sự được chỉnh đốn, quân sĩ tinh tráng khỏe mạnh, khí thế đang lên. Còn phía Bắc triều, sau khi vào Đông Kinh, Mạc Mậu Hợp ham chơi bời, say đắm tửu sắc, không để ý gì đến việc nước.
Rất nhiều sớ của các quan khuyên răn Mạc Mậu Hợp bớt dâm dục chơi bời nhưng vô hiệu. Thời gian trị vì, ít nhất 2 lần liền vị vua Mạc này bị tai ách hiếm thấy đến nỗi suýt lụy thân. Việc của năm Mậu Dần (1578) được Đại Việt sử ký toàn thư ghi chép: “Tháng 2, ngày 21, Mạc Mậu Hợp bị sét đánh ở trong cung, bị bại liệt nửa mình, sau chữa thuốc lại khỏi, bèn đổi niên hiệu, lấy năm ấy làm năm Diên Khánh thứ 1”.
Nơi cung điện lầu son gác tía là thế mà vua Mạc còn bị “thiên lôi” tìm đến mà “giáng bùa”. Kể ra, bị sét đánh chưa chết còn là phúc lớn của Mạc Mậu Hợp. Ấy nhưng mệnh thiên tử (con trời) mà bị sứ giả (thiên lôi) của trời giáng cho một đòn chí mạng, hẳn cũng đáng suy ngẫm lắm chứ chẳng chỉ đơn thuần ở cái họa thiên tai (ấy là nói theo tín ngưỡng dân gian ta bấy nay vậy).
Mà nào thế đã hết đâu, lại vài năm sau, nhằm năm Tân Tỵ (1581), tai ương qua thì bệnh tật lại tới. Vị vua trị vì lâu nhất của nhà Mạc lần này mắc căn bệnh nằm ngay ở “cửa sổ của tâm hồn”. Đại Việt thông sử cho hay: “Năm ấy, Mậu Hợp bị chứng 'thong manh', mắt mờ không trông rõ, y sai mời các thầy thuốc giỏi trong thiên hạ tới chữa, trong vài năm, con mắt lại được bình phục như thường”.
May cho ông vua nhà Mạc, nếu không có được những thầy thuốc giỏi chữa trị, hẳn đã trở thành ông vua mù trong sử Việt. Chỉ tiếc thay, dù mắt được chữa khỏi, nhưng tâm bệnh của Mạc Mậu Hợp lại nằm ở trong việc cai trị không nghiêm cẩn, nên cái họa tàn nghiệp dòng họ cũng sớm thấy rõ, khi Đại Việt quốc sử diễn ca có lời:
Mạc dần suy yếu từ nay,
Vận Lê xem đã đến ngày trùng hanh.
Tháng 10 năm Canh Thìn (1580), Mạc Kính Điển, người có uy quyền danh vọng và là trụ cột của triều đình nhà Mạc qua đời, lòng người hoang mang. Chính quyền của Mạc Mậu Hợp bắt đầu bộc lộ những căn bệnh hiểm nghèo, khó bề tránh khỏi bại vong: quan lại hèn nhát, cơ hội và vô trách nhiệm, chỉ ham đục khoét làm giàu. Hàng đống sớ tấu tâm huyết gửi lên khuyên Mạc Mậu Hợp thay đổi chính sự, song vô hiệu.
Năm Nhâm Ngọ (1582), Mậu Hợp cho dựng một ngôi điện, gọi là điện Giảng học, danh nghĩa là vậy thực ra đấy là nơi yến tiệc, chơi bời. Ngôi điện vừa làm xong thì một buổi tối bị hỏa hoạn, cháy trụi. Năm Đinh Dậu (1585), Mạc Mậu Hợp vào ở hẳn trong kinh thành Thăng Long, sai tu sửa kinh thành, xây dựng lại với quy mô lớn. Đây là công trình phụng ngự của Mạc Mậu Hợp.
Sau đó theo lời khuyên của Giáp Trừng, vua Mạc còn cho đắp thêm 3 lũy đất ở bên ngoài thành Đại La từ Nhật Chiêu qua Tây Hồ và Cầu Dền đến tận bến Thanh Trì. Các lũy này cao hơn thành cũ Thăng Long tới vài trượng, rộng 25 trượng, 3 lần hào, cắm chông gai, bao vây ngoài thành.
Nhiều việc trái luân thường đã xảy ra trong triều thần họ Mạc. Trong khi đó, Mạc Mậu Hợp lại sống xa hoa, kiêu ngạo, hay nghe xiểm nịnh, thường ít lắng nghe lời bàn luận, khuyên can của các bậc lương thần. Vì thế nhiều trọng thần kể cả văn và võ muốn cáo quan về hưu, Mạc Mậu Hợp phải buộc họ mới chịu ở lại.
Chính sự bỏ bê, ăn chơi quá sức, kết cục là đến cuối năm Nhâm Thìn (1592), quân Mạc bị quân Lê - Trịnh đuổi đánh, Mạc Mậu Hợp phải chạy khỏi kinh thành, để rồi sau đó đối mặt với đao phủ nhà Lê nơi pháp trường. Ấy nhưng trước đó, khi rời Thăng Long chạy loạn tránh thế mạnh của quân Lê - Trịnh, lúc ấy, quan tướng, quân lính lìa bỏ hết, Mậu Hợp thế cùng phải giả vào chùa làm nhà sư hòng qua mắt sự truy sát của quân lính nhà Lê, nhưng tiếc nỗi, mưu sự không thành.
Sau khi rơi vào tay quân Trịnh, Mạc Mậu Hợp bị treo người 3 ngày trên cây. Trịnh Tùng ra lệnh cho quân lính chém đầu Mạc Mậu Hợp ở bãi cát Bồ Đề, rồi đem thủ cấp dâng lên vua Lê Thế Tông ở Vạn Lại - Thanh Hóa, đem đóng đinh vào hai con mắt, rồi bêu ra ngoài chợ. Con trai của ông là Mạc Toàn kế nghiệp nhưng cũng nhanh chóng bị quân Trịnh đánh bại.